ВПРИВ® (Vpriv®)

Болезнь Гоше - аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомалыюго фермента бета-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосоматьного фермента вызывает накопление глюкоцереброзида. прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или "клеток Гоше".

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в печени, селезенке, костном мозге, костях скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа производится на линии НТ-1080 фибробластов человека по технологии рекомбинантной ДНК.

Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами. 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета- глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа, а также уменьшением выраженности гепато- и спленомегалии.

Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше I типа мужского и женского пола.

В ходе изучения фармакококинетики не зарегистрировано случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Абсорбция

При внутривенном 60-минутном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови быстро повышается в течение первых 20 минут, максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается, как правило, через 40-60 минут.

Распределение

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, С_mах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются практически пропорционально с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при объеме распределения, который составляет около 10% массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) определяется быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе.

Выведение

После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, период полувыведения Т_1/2 в среднем составляет от 5 до 12 минут. Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет).

Препарат ВПРИВ® показан для длительной заместительной терапии (ФЗТ) у пациентов с болезнью Гоше I типа.

Тяжелые аллергические реакции на велаглюцеразу альфа и/или любое вспомогательное вещество.

У пациентов, у которых отмечались симптомы гиперчувствительности к велаглюцеразе альфа или к другим препаратам ферментозаместительной терапии.

Беременность

В настоящее время имеются ограниченные данные о применении препарата ВПРИВ® у беременных женщин. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие велаглюцеразы альфа в период беременности: на эмбриональное/фето-плацентарное или постнатальное развитие, а также процесс родоразрешения. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

При назначении препарата ВПРИВ® беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Грудное вскармливание

Недостаточно данных о проникновении велаглюцеразы альфа или ее метаболитов в грудное молоко человека. Велаглюцераза - это синтетическая форма бета-глюкоцереброзидазы, которая является нормальным компонентом грудного молока. В исследованиях с другими формами фермента определялось очень небольшое количество фермента в грудном молоке. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/ воздержании от ВПРИВ® принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Исследования на животных не выявили неблагоприятного влияния велаглюцеразы альфа на фертильность.

Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

У женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом с болезнью Гоше возможно ухудшение течения заболевания во время беременности и в послеродовом периоде. Следует проводить оценку соотношения польза/риск при планировании беременности у женщин с болезнью Гоше.

Терапию препаратом ВПРИВ® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально в зависимости от достижения и поддержания терапевтического эффекта. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

Пациенты с болезнью Гоше I типа, получающие ФЗТ имиглюцеразой, могут быть переведены на терапию препаратом ВПРИВ® в той же дозе и с той же частотой применения.

Применение препарата в особых группах пациентов

У детей и подростков

20 из 94 пациентов (21 %), получавших терапию велаглюцеразой альфа в рамках клинических исследований были в возрасте от 4 до 17 лет. Профили эффективности и безопасности велаглюцеразы альфа у детей и взрослых были сопоставимы.

Эффективность и безопасность применения велаглюцеразы альфа у детей в возрасте до 4 лет не установлена. Данных нет.

У пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет)

Пациенты пожилого возраста могут получать терапию велаглюцеразой альфа в том же диапазоне доз (от 15 до 60 ЕД/кг), что и другие взрослые пациенты (см. раздел «Фармакодинамика»).

У пациентов с нарушением функции почек

На основании имеющихся данных по фармакокинетике и фармакодинамике велаглюцеразы альфа, коррекции дозы препарата ВПРИВ® у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.(см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов с нарушением функции печени

На основании имеющихся данных по фармакокинетике и фармакодинамике велаглюцеразы альфа, коррекции дозы препарата ВПРИВ® у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Препарат ВПРИВ® предназначен только для внутривенной инфузии. Перед внутривенным введением препарат восстанавливают, а затем разводят. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.

Продолжительность инфузионного введения - 60 минут.

Следует соблюдать правила асептики.

Инфузии велаглюцеразы альфа должны проводиться в условиях медицинского учреждения, имеющего необходимое оборудование для оказания неотложной медицинской помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, и персонал с опытом лечения неотложных состояний. При развитии анафилактической реакции или других острых реакций необходимо немедленное прекращение инфузии препарата и проведение соответствующей терапии. Введение препарата в домашних условиях под наблюдением медицинского персонала возможно лишь для тех пациентов, которые получили не менее 3-х инфузий при хорошей переносимости терапией велаглюцеразой альфа (см. раздел «Особые указания»).

Инструкция по восстановлению и разведению препарата ВПРИВ®:

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозой.

2. Требуемое количество флаконов извлекают из холодильника.

• В каждый флакон с дозировкой 400 ЕД/мл прибавляют 4,3 мл стерильной воды для инъекций. 

3. После разведения, осторожно переверните флакон. Не встряхивать. Из каждого флакона с дозировкой 400 ЕД можно извлечь 4,0 мл (100 ЕД/мл) восстановленного раствора препарата.

4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона - раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка опалесцирующим; не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем восстановленного раствора препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Осторожно перемешайте приготовленный раствор. Не встряхивать.

Введение препарата следует начинать в течение 24 часов после разведения.

Восстановленный и разведенный раствор для инфузий

Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть введен сразу после разведения. Если препарат не введен пациенту сразу после разведения, ответственность за несоблюдение требований к хранению разведенного раствора лежит на потребителе, но срок хранения при соблюдении указанных условий хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях велаглюцеразы альфа были реакции гиперчувствительности (2,1 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями - реакции, связанные с инфузией (39,4 %); чаще всего регистрировались: головная боль, головокружение, артериальная гипотензия/гипертензия, тошнота, утомляемость/астения и лихорадка/гипертермия (см. раздел «Особые указания»). Единственной причиной для прекращения терапии препаратом ВПРИВ® были реакции, связанные с инфузией.

Возможные на фоне терапии велаглюцеразой альфа нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100).

* Нежелательные реакции, выявленные во время пострегистрационного периода наблюдения.

Описание некоторых нежелательных реакций

Рвота

В некоторых случаях, возможна рвота в тяжелой форме. Рвота чаще всего возникает во время инфузии и до 24 часов после инфузии.

Другие особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Профиль безопасности препарата в клинических исследованиях, включавших пожилых пациентов старше 65 лет не отличался от такового в популяции в целом.

Дети

Профиль безопасности препарата в клинических исследованиях, включавших детей и подростков в возрасте 4-17 лет и у взрослых не различался.

Информация о передозировке валаглюцеразы альфа ограничена. В большинстве случаев при передозировке дополнительных нежелательных реакций не наблюдалось. Однако, в случае случайной или преднамеренной передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфического антидота нет. Максимальная доза валаглюцеразы альфа, применяемая во время клинических исследований - 60 ЕД/кг (см. раздел «Особые указания»).

Исследования по изучению взаимодействия не проводились.

Прослеживаемость

Для более эффективного отслеживания биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер серии введенного лекарственного средства.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе симптомы, соответствовавшие анафилаксии, отмечались в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде применения препарата. Большинство реакций гиперчувствительности обычно развивается в течение до 12 часов после инфузии. Наиболее часто отмечаются следующие симптомы гиперчувствительности: тошнота, кожные высыпания, одышка, боль в спине, чувство дискомфорта в грудной клетке (в том числе, чувство «стеснения» в грудной клетке), крапивница, артралгия и головная боль.

Инфузионные реакции (ИР)

ИР определяется как любая нежелательная реакция, развивающаяся в течение 24 часов после начала инфузии велаглюцеразы альфа. У пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях, наиболее часто отмечались именно инфузионные нежелательные реакции. ИР часто проявлялись как реакции гиперчувствительности. Из симптомов гиперчувствительности чаще других отмечались: тошнота, кожные высыпания, одышка, боль в спине, чувство дискомфорта в грудной клетке (в том числе, чувство «стеснения» в грудной клетке), крапивница, артралгия и головная боль. Симптомы, соответствовавшие анафилаксии, отмечались у пациентов в клинических исследованиях и во время пострегистрационного периода применения. Помимо симптомов, ассоциированных с реакциями гиперчувствительности, инфузионные реакции могут проявляться в виде утомляемости, головокружения, лихорадки, повышения артериального давления, кожного зуда или нечеткости зрения. У пациентов, ранее не получавших препарат, большинство инфузионных реакций развивается в течение первых 6 месяцев терапии.

Профилактика и лечение ИР, в том числе реакций гиперчувствительности

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата, применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, и/или глюкокортикостероиды, и/или прекращение введения препарата с последующим повышением продолжительности инфузии. Вследствие риска развития реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксии, при введении велаглюцеразы альфа необходимо наблюдение за пациентом и наличие возможности немедленного оказания медицинской помощи, в том числе квалифицированного персонала, способного немедленно оказать помощь в экстренных ситуациях. При развитии анафилактических или других острых реакций в клинике и на дому необходимо немедленно прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. Пациентам, у которых отмечалось развитие анафилаксии на дому, продолжение лечения должно осуществляться в условиях стационара. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, у которых отмечались симптомы гиперчувствительности к велаглюцеразе альфа или к другим препаратам ферментозаместительной терапии. Проведение премедикации антигистаминными средствами и/или глюкокортикостероидами может предотвращать последующие реакции в тех случаях, в которых требуется симптоматическая терапия.

Иммуногенность

При введении велаглюцеразы альфа антитела могут играть роль в развитии связанных с проводимой терапией реакций. С целью дополнительной оценки данной зависимости, в случае тяжелых ИР, а также при отсутствии или снижении эффективности терапии, необходимо обследование пациентов на наличие антител и предоставление этих результатов в адрес компании.

В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1%) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа; при анализе in vitro было установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе альфа не было обнаружено ни у одного пациента.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, что соответствует 0,6 % от максимальной суточной дозы натрия, рекомендованной ВОЗ, которая составляет 2 г натрия для взрослого человека.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата на человека на основании результатов общепринятых тестов фармакологической безопасности и хронической токсичности, а также изучения репродукции и эмбриогенеза.

Препарат ВПРИВ® не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

При температуре от 2 до 8 °С.

Не замораживать.

Хранить флакон в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

• ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО