Капреомицин (Capreomycin)

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis. Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

Тесты на чувствительность

Чувствительность штаммов М. tuberculosis к капреомицину in vitro варьирует в зависимости от среды и применяемой методики. Обычно минимальная ингибирующая концентрация для М. tuberculosis бывает самой низкой в жидкой среде, не содержащей яичного белка (7Н10 или Dubos), и составляет от 1 до 5 мг/л при применении непрямого метода. Сопоставимые ингибирующие концентрации получают при применении агара 7Н10 в прямом тесте на чувствительность.

При проведении непрямого теста на чувствительность на стандартных пробирках со скошенным агаром со средой 7Н10, чувствительные штаммы ингибируются концентрацией капреомицина от 10 до 25 мг/л. Среды, содержащие яичный белок, Lowenstein-Jensen или ATS, требуют для ингибирования чувствительных штаммов концентраций от 25 до 50 мг/л.

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Капреомицин имеет полную перекрестную устойчивость с биомицином, частичную перекрестную устойчивость - с некоторыми антибиотиками-аминогликозидами (в т.ч. с канамицином и неомицином). Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Капреомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (менее 1%), поэтому вводится в организм только парентерально.

Максимальная концентрация в сыворотке С_mах достигается через 1-2 часа после внутримышечного введения 1 г капреомицина и составляет 28-32 мг/л, соответственно (от 20 до 47 мг/л). Через 24 часа в сыворотке сохраняются низкие концентрации капреомицина.

При исследовании фармакокинетики однократных доз капреомицина (1 г), введенных внутримышечно и путем внутривенной инфузии (в течение 1 часа) установлено, что площадь под кривой, отражающая концентрацию капреомицина во времени, была одинаковой для обоих путей введения. Пик концентрации капреомицина после внутривенной инфузии был 30 мг/л ± 47 %, что выше, чем после внутримышечного введения.

Капреомицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плацентарный барьер.

В организме капреомицин не метаболизируется.

Капреомицин выводится в основном почками (в течение 12 ч - 50-60% дозы) путем клубочковой фильтрации главным образом в неизмененном виде, в небольших количествах - с желчью. Его концентрации в моче в течение 6 часов после введения в дозе 1 г составляют в среднем 1,68 мг/мл (средний объем мочи 228 мл).

Капреомицин не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней при нормальной функции почек. При нарушении функции почек период полувыведения увеличивается и появляется тенденция к кумуляции.

Туберкулез легких (если препараты первого ряда (изониазид, рифампицин, стрептомицин) оказались неэффективными или не могут применяться из-за токсического действия или присутствия устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis) в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Перед применением препарата следует определить чувствительность к капреомицину выделенного штамма Mycobacterium tuberculosis.

Гиперчувствительность к капреомицину, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Почечная недостаточность, нарушения слуха, дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст, одновременное применение с лекарственными средствами, оказывающими ототоксическое и нефротоксическое действие (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Применение при беременности противопоказано.

При необходимости применения препарата в период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутримышечно (в/м) или внутривенно (в/в).

Перед началом терапии необходимо подтвердить наличие у пациента чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis.

Средняя доза капреомицина составляет 1 г/сут, не более 20 мг/кг/сут.

Капреомицин вводят внутримышечно (глубоко) или внутривенно (капельно путем инфузии длительностью 60 минут) 1 раз в сутки в течение 60-120 дней, а затем - по 1 г 2 или 3 раза в неделю. Капреомицин применяют только в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Лечение туберкулеза следует продолжать 12- 24 месяцев.

Пациентам с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина согласно нижеследующей таблице. Эти дозы подобраны таким образом, чтобы достичь средней равновесной концентрации капреомицина в плазме 10 мг/мл.

^а Для пациентов со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировочных материалов; ожидается, что увеличение интервалов между дозами приведет к повышению максимального и снижению минимального уровня капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^b Обычная дозировка для пациентов с нормальной функцией почек, составляющая 1 г в сутки и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Приготовление растворов и введение

Для внутримышечного введения содержимое флакона 0,5 г, 0,75 г, 1 г растворяют соответственно в 1 мл, 1,5 мл, 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций (следует подождать 2-3 мин до полного растворения порошка).

При внутримышечной инъекции капреомицин вводят глубоко в мышцу, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов.

Для внутривенного капельного введения приготовленный таким же образом раствор капреомицина растворяют в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в течение 60 минут.

Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона, содержащего 1 г препарата. Для введения дозы менее 1 г из такого флакона рекомендуется пользоваться следующей таблицей разведений:

Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения раствор можно хранить в холодильнике не более 24 часов.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (повышение концентрации азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл, уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка), нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера и развитие токсического нефрита.

Со стороны центральной нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (субклиническая и клиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение, обратимые аудиометрические изменения, звон в ушах, вестибулярные нарушения).

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами - крапивница и макулопапулезная сыпь, сопровождающиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Местные реакции: боль и уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции, асептические абсцессы.

Если Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы: головокружение, шум, звон в ушах, вертиго (поражение ветвей VIII пары черепных нервов), снижение общего тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич), нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия) и острый некроз почечных канальцев.

При передозировке у пожилых пациентов, пациентов с сопутствующей хронической почечной недостаточностью, а также получающих другие нефротоксичные препараты, риск развития некроза почечных канальцев повышается.

Лечение: симптоматическая терапия, направленная на поддержание дыхания и кровообращения; контроль концентрации газов крови и электролитного баланса; при нормальной функции почек - гидратация с поддержанием мочеобразования на уровне 3- 5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, уровня электролитов и клиренса креатинина; для устранения нервно-мышечной блокады - введение антихолинэстеразных лекарственных средств, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек - гемодиализ.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром диэтиловым, снижается - неостигмина метилсульфатом.

В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, биомицин); с полимиксинами, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается.

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1-2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации капреомицина в крови. Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения капреомицина, сопровождается некрозом канальцев, повышением концентрации азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части пациентов, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление аномального мочевого осадка. При повышении концентрации азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением концентрации азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы на основе клиренса креатинина или полная отмена препарата.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепных нервов чаще происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Такие пациенты часто испытывают головокружение и шум в ушах.

При необходимости применения препарата пациентам с почечной недостаточностью, нарушением слуха, дегидратацией, пациентам пожилого возраста следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы препарата не требуется; при исходной нарушенной функции почек дозу уменьшают в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич, риск развития которых выше на фоне применения эфира для наркоза.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Из-за риска взаимного усиления нефро- и ототоксического эффекта одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется; с полимиксинами, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином следует применять с осторожностью.

Во время приема препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

• СИНТЕЗ ОАО