Дротаверин (Drotaverine)

Дротаверин представляет собой производное изохинолина, которое оказыва­ет спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру за счет ингибирования фермента фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ IV). Фосфодиэстераза необходима для гидролиза ц-АМФ до АМФ. Ингибирование ФДЭ IV приводит к повышению концентрации цАМФ, которое запускает следующую каскадную реакцию: высокие концентрации ц-АМФ активируют ц-АМФ-зависимое фосфорилирование киназы легких цепей миозина (КЛЦМ). Фосфорилирование КЛЦМ приводит к снижению ее аффинности к кальций (Ca²⁺)- кальмодулиновому комплексу, в результате чего инактивированная форма КЛЦМ поддерживает мышечное расслабление. Кроме того, ц-АМФ влияет на цитозольную концентрацию Ca²⁺ благодаря стимулированию транспорта Ca²⁺ в экстрацеллюлярное пространство и саркоплазматический ретикулум. Это понижающее концентрацию Ca²⁺ действие дротаверина через ц-АМФ объяс­няет антагонистический эффект дротаверина по отношению к Ca²⁺.

Фармакодинамические эффекты

Дротаверин ингибирует фермент ФДЭ IV без ингибирования ФДЭ III и ФДЭ V in vitro, поэтому эффективность дротаверина зависит от концентраций ФДЭ IV в разных тканях. ФДЭ IV наиболее важна для подавления сократи­тельной активности гладкой мускулатуры, в связи с чем селективное ингиби­рование ФДЭ IV может быть полезным для лечения гиперкинетических дис­кинезий и различных заболеваний, сопровождающихся спастическим состоя­нием желудочно-кишечного тракта. Гидролиз цАМФ в миокарде и гладкой мускулатуре сосудов происходит главным образом с помощью ФДЭ III, чем объясняется тот факт, что, несмотря на высокую спазмолитическую актив­ность, для дротаверина нехарактерно выраженное сердечно сосудистое дей­ствие, включая какие-либо серьезные побочные эффекты.

Дротаверин эффективен при спазмах гладкой мускулатуры как нейрогенного, так и мышечного происхождения. Независимо от типа вегетативной иннер­вации, дротаверин расслабляет гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, мочеполовой системы. Вследствие своего сосудорасширяющего действия дротаверин улучшает кровоснабжение тка­ней.

Таким образом, вышеописанные механизмы действия дротаверина устраняют спазм гладкой мускулатуры, что приводит к уменьшению боли.

Распределение

Дротаверин и/или его метаболиты могут незначительно проникать через плацентарный барьер.

In vitro - дротаверин имеет высокую связь с белками плазмы (95-97%), особенно с альбумином, γ и β- глобуминами, а также α-ЛПВП (липопротеидами высокой плотности).

Биотрансформация

У человека дротаверин почти полностью метаболизируется в печени путем О-дезэтилирования. Его метаболиты быстро конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Главным метаболитом является 4’-дезэтилдротаверин, кроме кото­рого также идентифицированы 6-дезэтилдротаверин и 4’- дезэтилдротавералдин.

Элиминация

У человека для оценки показателей фармакокинетики дротаверина использо­валась двухкамерная математическая модель. Конечный период полувыведе­ния плазменной радиоактивности составлял 16 часов.

Период полувыведения дротаверина составляет 8-10 часов. За 72 ч. практи­чески полностью выводится из организма, более 50 % через почки (преиму­щественно в виде метаболитов) и около 30 % через кишечник. Неизменный дротаверин в моче не обнаруживается.

Препарат Дротаверин показан к применению у взрослых:

• при спазмах гладкой мускулатуры желчевыводящих путей: холецистолити- аз, холангиолитиаз, холецистит, перихолецистит, холангит, папиллит;
• при спазмах гладкой мускулатуры мочевыводящих путей: нефролитиаз, уретеролитиаз, пиелит, цистит, спазмы мочевого пузыря.

В качестве вспомогательной терапии:

• при спазмах гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта: язва же­лудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, кардио- и пилороспазм, энте­рит, колит;
• при дисменорее (менструальных болях).

• Гиперчувствительность к дротаверину или любому из вспомогательных веществ.
• Гиперчувствительность к натрия дисульфиту.
• Тяжелая печеночная или почечная недостаточность.
• Тяжелая сердечная недостаточность (синдром низкого сердечного выброса).
• Период грудного вскармливания.
• Дети в возрасте до 18 лет.

При артериальной гипотензии (опасность коллапса, см. раздел «Особые ука­зания»), выраженном атеросклерозе коронарных артерий, аденоме предста­тельной железы, глаукоме, беременности.

Применение препарата в период беременности возможно только в том слу­чае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Суточная средняя доза составляет 40-240 мг дротаверина гидрохлорида (раз­деленная на 1-3 дозы в сутки) внутримышечно. При острых коликах (почеч­ной или желчнокаменной болезни) - 40-80 мг внутривенно медленно (про­должительность введения приблизительно 30 секунд).

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже представлены наблюдавшиеся в клинических исследованиях нежела­тельные реакции, разделенные по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения в соответствии со следующими градациями, реко­мендованными Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1 / 10 000, < 1/1000), очень редко (< 1 / 10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы

Передозировка дротаверина сопровождалась нарушениями сердечного ритма и проводимости, включая полную блокаду ножек пучка Гиса и остановку сердца, которая может быть фатальной.

Лечение

В случае передозировки пациенты должны находиться под медицинским наблюдением и при необходимости получать симптоматическое и направ­ленное на поддержание основных функций организма лечение.

С леводопой

Ингибиторы фосфодиэстеразы, подобные папаверину, ослабляют противо- паркинсонический эффект леводопы. При назначении дротаверина одновре­менно с леводопой возможно усиление ригидности и тремора.

С папаверином, бендазолом и другими спазмолитиками (в том числе м-холинолитиками)

Дротаверин усиливает спазмолитическое действие папаверина, бендазола и других спазмолитиков, включая м-холиноблокаторы.

С трициклическими антидепрессантами, хинидином и прокаинамидом

Дротаверин усиливает гипотензию, вызываемую трициклическими антиде­прессантами, хинидином и прокаинамидом.

С морфином

Дротаверин снижает спазмогенную активность морфина.

С фенобарбиталом

Фенобарбитал усиливает спазмолитическое действие дротаверина.

При внутривенном введении дротаверина у пациентов с пониженным арте­риальным давлением больной должен находиться в горизонтальном положе­нии в связи с риском развития коллапса.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной ампуле, то есть, по сути, не содержит натрия.

Данный лекарственный препарат содержит 95 об. % этанола (алкоголя), то есть до 134 мг на дозу (1 ампула). Вреден для лиц с алкоголизмом. Необхо­димо учитывать беременным и кормящим грудью женщин, детям и таким группам высокого риска, как пациенты с заболеваниями печени и эпилепси­ей.

Препарат содержит дисульфит, который может вызывать реакции аллергиче­ского типа, включая анафилактические симптомы и бронхоспазм у чувстви­тельных лиц, особенно у лиц с астмой или аллергическими заболеваниями в анамнезе. В случае повышенной чувствительности к дисульфиту паренте­рального применения препарата следует избегать.

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельно­сти, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психо­моторных реакций.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

• АРМАВИРСКАЯ БИОФАБРИКА ФКП